Cuộc hôn nhân của Isabel diễn ra vô cùng hoành tráng vào ngày 13 tháng 5 năm 1868. Sau khi kết hôn, Isabel II đã phong cho Gaetan tước hiệu Infante. Sau đám cưới, đôi vợ chồng trẻ tận hưởng thời gian trăng mật và Isabel lần đầu đến thăm gia đình chồng bấy giờ đang cư trú tại Cung điện Farnese ở Roma. Hai tháng sau, đôi vợ chồng trẻ tới triều đình Áo, nơi họ hàng ngoại của Gaetano sinh sống.[9] Trên đường trở về Tây Ban Nha, khi đến thăm Hoàng đế Napoléon III và Hoàng hậu Eugenia tại Fontainebleau, María Isabel và Gaetano nhận được tin về Cuộc Cách mạng Vinh quang đã đã dẫn đến việc Nữ vương Isabel II bị phế truất.[10] Gaetano vội vã đến Tây Ban Nha và chiến đấu để bảo vệ chế độ quân chủ trong Trận Alcolea thế những đã thất bại. Triều đại của Isabel II chính thức kết thúc và cả gia đình phải vượt biên sang Pháp.[11] Khi sống lưu vong, nữ vương Isabel II định cư ở Paris, nơi Infanta Isabel chờ đợi mẹ mình. Ban đầu, María Isabel và Gaetano sống ở Paris trong một ngôi nhà thuộc về chú của Gaetano là Vương tử Luigi của Hai Sicilie, Bá tước xứ Aquila.[12]

Gaetano bị ảnh hưởng nặng bởi tình trạng sức khỏe kém và trầm cảm. Trong hai năm, cặp đôi bắt đầu một loạt chuyến đi khắp châu Âu, bao gồm Áo, Đức và Anh để tìm kiếm giải pháp cho sức khỏe của Gaetan nhưng vô vọng. Mùa hè năm 1870, vợ chồng Isabel định cư ở Luzern, Thụy Sĩ, với hy vọng được sống trong hòa bình và thầm lặng.[13] Với sự giúp đỡ của hai sĩ quan phụ tá, Gaetano đã cố gắng che giấu vợ mình càng lâu càng tốt về bản chất thực sự của căn bệnh chính là động kinh.[13] Thế nhưng một ngày nọ, Gaetano lên cơn co giật trước mặt Isabel và Vương nữ không được hề cảnh báo trước về bản chất thực sự của căn bệnh mà chồng mình mắc phải.

Đầu mùa hè năm 1871, Isabel và chồng ở lại Genève để để đoàn tụ với Vương thất Tây Ban Nha, những người đã trốnthoát khỏi sự hỗn loạn đang diễn ra ở Paris.[14] Vào tháng 8 năm 1871, vợ chồng Bá tước xứ Girgenti quay trở lại Luzern. mang thai không được bao lâu thì María Isabel bị sẩy thai vào tháng 9 năm 1871.[15] Việc vợ sẩy thai, Nữ vương Isabel II bị phế truất khỏi ngai vàng Tây Ban Nha và sức khỏe suy giảm đã góp phần khiến Gaetano bị trầm cảm nặng và Vương tử đã cố gắng tự tử bằng cách nhảy từ cửa sổ xuống.[16] Sau đó, Gaetano không bao giờ được phép ở một mình, và luôn Isabel và các phụ tá của Gaetan giám sát Vương tử. Tuy nhiên, vào ngày 26 tháng 11 năm 1871, khi họ đang ở trong một khách sạn ở Luzern, Gaetano đã nhốt mình trong phòng và tự bắn vào đầu. Gaetano được tìm thấy khi vẫn còn sống nhưng đã qua đời ngay sau đó.[17]

Trở thành góa phụ khi chỉ độ hai mươi tuổi, Vương nữ Isabel, người rất gắn bó với chồng, đã vô cùng thương tiếc cái chết bi thảm của Gaetano.[18] Vương nữ chuyến đến Cung điện Castilla ở Paris cùng với mẹ cô, cựu Vương Isabel II.[19] Trong ba năm tiếp theo, María Isabel Francisca sống một cuộc sống êm đềm và giám sát việc học hành của ba cô em gái; thăm viếng cha là cựu Phối vương Francisco de Asís sống tách biệt với vợ ở Épinay; và trên hết, lo lắng cho tương lai của em trai Alfonso, người vừa hoàn tất cương trình giáo dục ở ở Viên.[20] Trong khoảng năm 1872 và 1873, Infanta Isabel thường xuyên đến München để thăm Infanta Amalia của Tây Ban Nha, cô của Vương nữ và đến Viên để ở gần em trai Alfonso với tư cách là khách mời của Nữ Đại vương công Maria Karolina Luise của Áo (dì của Gaetano), người mà Vương nữ đã trở nên rất thân thiết trong cuộc hôn nhân của mình.[21] Ở hậu phương, Infanta Isabel đã rất nỗ lực thúc đẩy việc khôi phục chế độ quân chủ Tây Ban Nha với thay mặt cho Alfonso trong một thỏa thuận với chính trị gia Tây Ban Nha Antonio Cánovas del Castillo, người làm việc từ Madrid thay mặt cho Alfonso.[22]